Il primo stanziamento nella zona salese avvenne ad opera dei longobardi nel VII secolo. Nei secoli successivi divenne un castrum e risulta citato per la prima volta in un atto del 23 Gennaio 1029 allorché Gerardo, diacono, professante la legge longobarda vendette al marchese Ugo di Oberto, conte di Tortona, alcune corti che costituivano parte dell'eredità obertenga, tra cui la località Sala roderadi cum castro. Più tardi, nel 1077, l'imperatore Enrico III confermava Sale e Arquata ai figli di Azzo I d'Este. Sale fu protagonista nelle lotte tra i Comuni e l'Impero. Il territorio subì in più fasi mutamenti di confini, essendo stato conteso per lunghi anni da Milanesi e Pavesi, dai Vescovi di Tortona e Pavia. Il 19 maggio 1155 pochi giorni dopo la prima distruzione di Tortona da parte del Barbarossa e dei Pavesi, le truppe milanesi giunte a ricostruire la città alleata, tentarono di occupare il "villaggio" di Sale ma vennero respinti dagli abitanti, fedeli a Pavia. Fu proprio nel 1165 nella chiesa di S.Maria in Sale che i Tortonesi riconobbero la supremezia di Pavia, alleata dell'Imperatore Federico I il Barbarossa.

Nel 1339 Sale apparteneva ai Beccaria, nel 1363 fu fedele ai Visconti, finché nel 1413, il Duca Filippo Maria Visconti concesse a Sale di reggersi con il proprio statuto. Il borgo passò poi a Francesco Bussone, detto il Conte di Carmagnola, che in Sale vi costruì una dimora sull'area dell'attuale Pio Ricovero Brizio. Successivamente furono Signori di Sale i Visconti e gli Sforza.